Astma i alergijske bolesti - uloga i važnost vitamina D

Vitamin D pruža dokazane benefite na zdravlje pluća te funkciju imunosnog sustava koji mogu biti važni i u razvoju, težini i tijeku alergijskih bolesti među koje spadaju i astma, ekcem te alergije na hranu. Kako je svibanj vrhunac sezone za bolesnike sa astmom i alergijama, od 1984. godine u ovom se mjesecu u SAD-u obilježava nacionalni mjesec svijesti o astmi i alergiji. Dodatno, prvi utorak u svibnju je označen kao svjetski dan astme.

Napretkom znanstvenih istraživanja ustanovljeno je kako manjak vitamina D prevladava u cijelom modernom svijetu, posebice u područjima bližim polovima i time se može dijelom objasniti porast astme i alergijskih bolesti među stanovništvom u posljednjih 50–60 godina.

 

Uvod

Alergijske (atopične) bolesti proizlaze iz interakcije između genetske osjetljivosti pojedinca i njegove izloženosti okolišnim čimbenicima. Prema istraživanjima provedenim na blizancima, genetski doprinos alergijskoj bolesti procjenjuje se na oko 50%, a procjene o efektu nasljednosti kreću se u rasponu od 36–79% [1]. Od početka 20. stoljeća alergijska bolest pokazuje kontinuirani trend porasta prevalencije među stanovništvom, tako da su astma, atopijski dermatitis i alergije na hranu trenutno uobičajena kronična stanja u zapadnjačkim društvima [2].

Mnoštvo okolišnih čimbenika pokrenulo je nagli porast ovog trenda u posljednjih pet desetljeća [3]. Stope preosjetljivosti na jedan ili više uobičajenih alergena među školskom djecom i odraslima globalno su porasle i sada se približavaju udjelu od 40-50% [3]. Kao rezultat, alergijska stanja šesta su kategorija najskupljih kroničnih bolesti u Sjedinjenim Državama [4].

Uz jasnu genetsku osnovu u alergijskim bolestima, okolišni čimbenici uključujući ranu neonatalnu prehranu mogu imati važan utjecaj na razvoj alergija i samim tim pružaju potencijalnu priliku za sprječavanje ili odgađanje pojave alergijskih bolesti [1,5]. Vitamin D je jedan od važnijih okolišnih čimbenika. Evolucijski gledano, rani ljudi su se razvili u okruženjima bogatim suncem (najstarija nalazišta ljudskih ostataka se nalaze u današnjim državama Južnoj Africi, Etiopiji, Maroku i Izraelu), a povećana učinkovitost proizvodnje vitamina D u koži smatra se glavnim pokretačkim faktorom u depigmentaciji ljudske kože dok su ljudi migrirali dalje od ekvatorijalnih područja [6,7].


7-dehidrohoterol (7-DHC) u koži nastaje nakon izlaganja UV-B sunčevim zrakama, a zatim se termički induciranom izomerizacijom pretvara u vitamin D3 (kolekalciferol). Vitamin D3 može doći u organizam i kroz crijeva, putem prehrane ili dodataka prehrani. Vitamin D3 u cirkulaciji zatim podliježe hidroksilaciji u jetri do oblika 25-hidroksivitamin-D3 (25OHD), koji se zatim hidroksilira dalje u bubrezima do biološki aktivnog oblika 1,25-dihidroksi-vitamin D (1,25[OH]2D iliti kalcitriol) [8,9].

 

Vitamin D i imunomodulacijska uloga

Vitamin D posreduje svoj biološki učinak kroz receptor vitamina D (VDR), za kojeg je otkrivena prisutnost u raznim tkivima, što sugerira važnost i ulogu vitamina D u različitim staničnim i tkivnim funkcijama [9–13]. Stoga su u posljednjih nekoliko godina istraživači posvetili veliku pozornost utjecaju vitamina D na imunosne mehanizme kao jednog od potencijalno promjenjivih okolišnih čimbenika [14, 15]. To je moguće zbog sposobnosti da se danas lako izmjere razine oblika 25OHD i drugih metabolita vitamina D u serumu ili plazmi i sve većeg znanstvenog konsenzusa da nedostatak vitamina D (definiran kao razine 25OHD manje od 30 µg/ml) postoji u većini populacije u modernom svijetu [16]. U SAD-u istraživanja su pokazala da se insuficijencija vitamina D povećala gotovo dvostruko tijekom desetogodišnjeg razdoblja, od kraja 1980-ih i početka 1990-ih do početka 2000-ih [17].

Doista, zaključeno je da insuficijencija vitamina D pridonosi porastu astme i alergijskih bolesti [18], te su predloženi različiti biološki mehanizmi uloge vitamina D u razvoju i liječenju astme i alergija [19]. Povijesno gledano, znanstvenik Rappaport i njegovi kolege [20,21] istraživali su učinak vitamina D na alergijska stanja već u 1930-ima i izvijestili su o ublažavanju simptoma kod većine alergijskih bolesnika liječenih viosterolom (preparat na bazi vitamina D) u usporedbi s kontrolnim grupama. Taj nalaz je naknadno potkrijepljen s nekoliko novijih studija [19, 22–25].

Razina 25OHD oblika vitamina D u serumu od 30-40 µg/ml predložena je kao niži prag optimalne razine za vidljive imunosne učinke vitamina D [8,26,27]. Prema nižoj definiranoj graničnoj vrijednosti za zdravlje kostiju [28, 29], više od jedne trećine stanovništva u svijetu pokazuje nisku razinu vitamina D (25OHD <20 µg/ml) [30]. Ova činjenica naglašava mogućnost promjene rizika koji niske razine vitamina D u populaciji imaju na svjetski porast stope alergijske preosjetljivosti.

 

Vitamin D ima imunomodulatorne učinke na upalne putove izazvane alergenom [15], djelujući na VDR receptore koji su izraženi na različitim imunosnim stanicama uključujući B stanice, T stanice, dendritičke stanice i makrofage [31, 32]. Mnoge od ovih stanica, poput aktiviranih makrofaga i dendritičnih stanica, sposobne su sintetizirati biološki aktivni oblik vitamina D iz cirkulirajućeg neaktivnog oblika 25OHD [33–35]. Ovaj mehanizam omogućava imunosnim stanicama da brzo povećaju lokalnu razinu vitamina D, što je potencijalno korisno za oblikovanje adaptivnih imunosnih odgovora [34–36]. U tom kontekstu, klinička studija koja uključuje blage alergijske astmatičare koji su podvrgnuti izloženosti alergena pokazala je značajno povećanje proteina koji vežu receptor vitamina D (VDBP) i oblik vitamina 25OHD u bronhoalveolarnoj tekućini (ali ne i u njihovoj razini u serumu) 24 sata nakon izlaganja alergenu, sugerirajući povezanost imunosne reakcije i prisustva vitamina D u lokalnoj astmatičnoj reakciji [37].

Razlike u opažanjima ravnoteže Th1-Th2 (proupalnih-protuupalnih) limfocita među osobama koje pate od alergijskih stanja pripisane su promjenama u početnom statusu vitamina D u organizmu, vremenu izloženosti alergenu i kroničnosti primjene vitamina D, razmatrano u odnosu na osjetljivost ispitanika na alergen [19]. Vrsta i koncentracija alergena, kao i ravnoteža imunosnih odgovora (proupalni Th1 citokini/protu-upalni Th2 citokini) na različite vrste alergena dodatni su čimbenici koji doprinose varijabilnosti u odgovoru organizma [38, 39]. Dodatno, vitamin D i njegov receptor (VDR) dokazano su ključni za razvoj Natural Killer imunosnih stanica (NK) i za proizvodnju IL-4 i IFN-y tipova citokina [40].

 

Zaključak

Do sada je detaljno znanstveno istraženo i potvrđeno da postoje koristi povećanja razine vitamina D u organizmu za zdravstveni status pojedinca. Dodatne buduće znanstvene studije potrebne su kako bi se ustvrdilo mogu li se promjene u unosu hranjivih tvari pojedinca (od strane majke tijekom trudnoće i/ili kroz strategiju nadopune prehrane djeteta/odrasle osobe vitaminom D) koristiti kao zdrava jeftina javno-zdravstvena mjera za smanjenje učestalosti alergija i astme [41]. Buduća ispitivanja trebaju provesti dodatne analize kojima se pokušava identificirati odgovarajuća razina vitamina D koja pruža maksimalne benefite na zdravlje.

Vitamin D može regulirati epigenetske događaje [42] koji potiču alergijska stanja [43]. Novije studije o molekularnim genetskim i epigenetskim mehanizmima djelovanja vitamina D u alergijskim bolestima i ozbiljnosti bolesti (imunoinflamatorni odgovori, steroidna rezistencija, obrana domaćina), posebno kao odgovor na visoku i nisku dozu vitamina D u organizmu, pružile bi dodatan uvid u upravljanje i sprječavanje alergijskih bolesti.

Kao primjer takvog istraživanja, provedena je studija na zdravim odraslim osobama koje su tijekom zime dnevno primale 400 ili 2000 IU (10 ili 50 µg) vitamina D3 tijekom 3 mjeseca. Rezultati su pokazali povećanje ili smanjenje regulacije ponašanja kod čak 291 različitih gena. Navedeni su geni izvršili čak 80 različitih metaboličkih puteva, uključujući imunosnu modulaciju i pojačanu antioksidacijsku aktivnost, što naglašava potencijalnu važnost statusa vitamina D za regulaciju transkripcije gena povezanih sa alergijskim stanjima i astmom [15, 44, 45].

Literatura

  1. Jenerowicz D, Silny W, Danczak-Pazdrowska A, Polanska A, Osmola-Mankowska A, Olek-Hrab K. Environmental factors and allergic diseases. Annals of agricultural and environmental medicine : AAEM. 2012;19:475–81.
  2. Calderon MA, Demoly P, Gerth van Wijk R, Bousquet J, Sheikh A, Frew A, Scadding G, Bachert C, Malling HJ, Valenta R, Bilo B, Nieto A, Akdis C, Just J, Vidal C, Varga EM, Alvarez-Cuesta E, Bohle B, Bufe A, Canonica WG, Cardona V, Dahl R, Didier A, Durham SR, Eng P, Fernandez-Rivas M, Jacobsen L, Jutel M, Kleine-Tebbe J, Klimek L, Lotvall J, Moreno C, Mosges R, Muraro A, Niggemann B, Pajno G, Passalacqua G, Pfaar O, Rak S, Senna G, Senti G, Valovirta E, van Hage M, Virchow JC, Wahn U, Papadopoulos N. EAACI: A European Declaration on Immunotherapy. Designing the future of allergen specific immunotherapy Clinical and translational allergy. 2012;2:20.
  3. Pawankar R, Canonica GW, Holgate STLR. White Book on Allergy: Executive Summary. 2011–2012.
  4. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology (AAAAI) The Allergy Report: Science Based Findings on the Diagnosis & Treatment of Allergic Disorders. 1996–2005.
  5. Greer FR, Sicherer SH, Burks AW. American Academy of Pediatrics Committee on N, American Academy of Pediatrics Section on A, Immunology, Effects of early nutritional interventions on the development of atopic disease in infants and children: the role of maternal dietary restriction, breastfeeding, timing of introduction of complementary foods, and hydrolyzed formulas. Pediatrics. 2008;121:183–91.
  6. Jablonski NG, Chaplin G. The evolution of human skin coloration. Journal of human evolution. 2000;39:57–106. [PubMed] [Google Scholar]
  7. Chaplin G, Jablonski NG. The human environment and the vitamin D compromise: Scotland as a case study in human biocultural adaptation and disease susceptibility. Human biology. 2013;85:529–52.
  8. Holick MF. Vitamin D deficiency. The New England journal of medicine. 2007;357:266–81.
  9. Lips P. Vitamin D physiology. Progress in biophysics and molecular biology. 2006;92:4–8.
  10. Plum LA, DeLuca HF. Vitamin D, disease and therapeutic opportunities. Nature reviews Drug discovery. 2010;9:941–55.
  11. Borradale D, Kimlin M. Vitamin D in health and disease: an insight into traditional functions and new roles for the ‘sunshine vitamin’ Nutrition research reviews. 2009;22:118–36.
  12. Kato S. The function of vitamin D receptor in vitamin D action. Journal of biochemistry. 2000;127:717–22.
  13. Prentice A, Goldberg GR, Schoenmakers I. Vitamin D across the lifecycle: physiology and biomarkers. The American journal of clinical nutrition. 2008;88:500S–06S.
  14. Wacker M, Holick MF. Sunlight and Vitamin D: A global perspective for health. Dermato-endocrinology. 2013;5:51–108.
  15. Hossein-Nezhad A, Holick MF. Vitamin D for health: a global perspective. Mayo Clinic proceedings Mayo Clinic. 2013;88:720–55.
  16. Lips P. Worldwide status of vitamin D nutrition. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2010;121:297–300.
  17. Ginde AA, Liu MC, Camargo CA., Jr Demographic differences and trends of vitamin D insufficiency in the US population, 1988–2004. Archives of internal medicine. 2009;169:626–32.
  18. Litonjua AA, Weiss ST. Is vitamin D deficiency to blame for the asthma epidemic? The Journal of allergy and clinical immunology. 2007;120:1031–5.
  19. Litonjua A. The Role of Vitamin D in the Development, Exacerbation, and Severity of Asthma and Allergic Diseases. Vitamin D and the Lung: Mechanisms and Disease Associations. In: Litonjua AA, editor. Respiratory medicine. Vol. 3. 2012. pp. 201–38.
  20. Rappaport BZ, Reed CE. Viosterol of high potency in seasonal hay fever and related conditions. JAMA : the journal of the American Medical Association. 1933;101(2):105–9.
  21. Rappaport BZ, Reed CI, Hathaway ML, Struck HC. The treatment of hay fever and asthma with viosterol of high potency. J Allergy. 1934;5(6):541–53.
  22. Canon P. The therapy of nasal allergy; results obtained by high dose vitamin D therapy and calcium. Acta oto-rhino-laryngologica Belgica. 1951;5:495–508.
  23. Jakso G. Studies on the anti-allergic effects of vitamin D2. Borgyogyaszati es venerologiaia szemle. 1950;4:223–5.
  24. Reeve J, Meunier PJ, Parsons JA, Bernat M, Bijvoet OL, Courpron P, Edouard C, Klenerman L, Neer RM, Renier JC, Slovik D, Vismans FJ, Potts JT., Jr Anabolic effect of human parathyroid hormone fragment on trabecular bone in involutional osteoporosis: a multicentre trial. British medical journal. 1980;280:1340–4.
  25. Utz G, Hauck AM. Oral application of calcium and vitamin D2 in allergic bronchial asthma. MMW, Munchener medizinische Wochenschrift. 1976;118:1395–8.
  26. Vieth R, Bischoff-Ferrari H, Boucher BJ, Dawson-Hughes B, Garland CF, Heaney RP, Holick MF, Hollis BW, Lamberg-Allardt C, McGrath JJ, Norman AW, Scragg R, Whiting SJ, Willett WC, Zittermann A. The urgent need to recommend an intake of vitamin D that is effective. The American journal of clinical nutrition. 2007;85:649–50.
  27. Bischoff-Ferrari HA, Giovannucci E, Willett WC, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. The American journal of clinical nutrition. 2006;84:18–28.
  28. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, Murad MH, Weaver CM, Endocrine S. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2011;96:1911–30.
  29. Rosen CJ, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, Durazo-Arvizu RA, Gallagher JC, Gallo RL, Jones G, Kovacs CS, Manson JE, Mayne ST, Ross AC, Shapses SA, Taylor CL. IOM committee members respond to Endocrine Society vitamin D guideline. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2012;97:1146–52.
  30. Hilger J, Friedel A, Herr R, Rausch T, Roos F, Wahl DA, Pierroz DD, Weber P, Hoffmann K. A systematic review of vitamin D status in populations worldwide. The British journal of nutrition. 2014;111:23–45.
  31. Provvedini DM, Tsoukas CD, Deftos LJ, Manolagas SC. 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptors in human leukocytes. Science. 1983;221:1181–3.
  32. Adorini L, Penna G, Giarratana N, Roncari A, Amuchastegui S, Daniel KC, Uskokovic M. Dendritic cells as key targets for immunomodulation by Vitamin D receptor ligands. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology. 2004;89–90:437–41.
  33. Adams JS, Hewison M. Unexpected actions of vitamin D: new perspectives on the regulation of innate and adaptive immunity. Nature clinical practice Endocrinology & metabolism. 2008;4:80–90.
  34. Barbour GL, Coburn JW, Slatopolsky E, Norman AW, Horst RL. Hypercalcemia in an anephric patient with sarcoidosis: evidence for extrarenal generation of 1,25-dihydroxyvitamin D. The New England journal of medicine. 1981;305:440–3.
  35. Adams JS, Sharma OP, Gacad MA, Singer FR. Metabolism of 25-hydroxyvitamin D3 by cultured pulmonary alveolar macrophages in sarcoidosis. The Journal of clinical investigation. 1983;72:1856–60.
  36. Baeke F, Takiishi T, Korf H, Gysemans C, Mathieu C. Vitamin D: modulator of the immune system. Current opinion in pharmacology. 2010;10:482–96.
  37. Bratke K, Wendt A, Garbe K, Kuepper M, Julius P, Lommatzsch M, Virchow JC. Vitamin D binding protein and vitamin D in human allergen-induced endobronchial inflammation. Clinical and experimental immunology. 2014
  38. Tiemessen MM, Van Ieperen-Van Dijk AG, Bruijnzeel-Koomen CA, Garssen J, Knol EF, Van Hoffen E. Cow’s milk-specific T-cell reactivity of children with and without persistent cow’s milk allergy: key role for IL-10. The Journal of allergy and clinical immunology. 2004;113:932–9.
  39. Larche M. Regulatory T cells in allergy and asthma. Chest. 2007;132:1007–14.
  40. Yu S, Cantorna MT. The vitamin D receptor is required for iNKT cell development. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2008;105:5207–12.
  41. Bozzetto S, Carraro S, Giordano G, Boner A, Baraldi E. Asthma, allergy and respiratory infections: the vitamin D hypothesis. Allergy. 2012;67:10–7.
  42. Sundar IK, Rahman I. Vitamin d and susceptibility of chronic lung diseases: role of epigenetics. Frontiers in pharmacology. 2011;2:50.
  43. Wjst M. Is vitamin D supplementation responsible for the allergy pandemic? Current opinion in allergy and clinical immunology. 2012;12:257–62.
  44. Hossein-Nezhad A, Spira A, Holick MF. Influence of vitamin D status and vitamin D3 supplementation on genome wide expression of white blood cells: a randomized double-blind clinical trial. PloS one. 2013;8:e58725.
  45. Mirzakhani H, Al-Garawi A, Weiss ST, Litonjua AA. Vitamin D and the development of allergic disease: how important is it? Clin Exp Allergy. 2015 Jan; 45(1): 114–125.