Povezanost vitamina D i funkcije imunosnog sustava

Tijekom posljednjeg desetljeća, perspektiva utjecaja vitamina D na ljudsko zdravlje dramatično se promijenila na temelju otkrića da su receptor za vitamin D (VDR) i enzim 1-α-hidroksilaza izražene prisutnosti i djelovanja u mnogim tipovima stanica poput crijeva, gušterače, prostate i stanica imunosnog sustava [1,2].  Sinteza aktivnog oblika vitamina D (1,25 D) iz glavnog cirkulirajućeg metabolita, neaktivnog oblika (25(OH)D), katalizira se spomenutim mitohondrijskim enzimom 1-α-hidroksilazom. Ovaj podatak ukazuje na važan utjecaj vitamina D na mnogo širi aspekt ljudskog zdravlja nego što je to do nedavno bilo poznato, osim klasičnih dobro poznatih učinaka na homeostazu kalcija u organizmu i građu kostiju.

 

Enzimi koji metaboliziraju vitamin D kao i receptori vitamina D prisutni su u mnogim tipovima imunosnih stanica (B-stanice, T-stanice, monociti i stanice antigena), a navedene su redom sposobne sintetizirati aktivni metabolit vitamina D. Vitamin D može modulirati urođene i adaptivne imunosne reakcije. Podaci in vivo istraživanja na životinjama i studija o nadopuni prehrane vitaminom D na ljudima pokazali su blagotvorno djelovanje vitamina D na imunosnu funkciju. Imunosni sustav brani tijelo od stranih, patogenih organizama, promičući zaštitni imunitet pritom zadržavajući toleranciju prema stanicama domaćina. Utjecaji nedostatka vitamina D na funkciju imunosnog sustava postaju jasniji kroz rezultate znanstvenih istraživanja posljednjih godina. U kontekstu nedostatka vitamina D u organizmu čini se da postoji povećana osjetljivost na infekcije i razvoj bolesti.

Izvori vitamina D i ovisnost statusa u organizmu o godišnjem dobu

U ljudi se vitamin D dobiva iz prehrane ili se sintetizira u koži (pregledano u [1]). Vitamin D može potjecati iz tri potencijalna izvora: prehrambeni izvori, endogena proizvodnja i dodaci prehrani. U ljudi se vitamin D uglavnom sintetizira u koži nakon izlaganja UV-B zračenju (sunčevim zrakama), dok samo manji dio dolazi iz prehrambenih izvora. Vrlo malo prirodnih, ne-obogaćenih proizvoda, kao što su masna riba (losos, skuša, sardine, ulje jetre bakalara) ili neke vrste gljiva, posebno sušene (Shiitake), sadrže odgovarajuće količine jednog od dva glavna oblika ovog vitamina, kolekalciferola (vitamin D3) ili ergokalciferola (vitamin D2) [1,3,4]. Osim tih namirnica određene količine vitamina D sadržane su u crvenom mesu, jetricama i žumanjcima jaja.

Zemlje poput Sjedinjenih Država i Kanade obogaćuju neke od osnovnih proizvoda (npr. mliječne proizvode) s vitaminom D. Dakle, pojedinačni unos vitamina D u prehrani uvelike ovisi o prehrambenim navikama građana te strategiji određene države. Pregledom s globalnom perspektivom utvrđeno je da 6 do čak 47% unosa vitamina D u prosjeku potječe iz dodataka prehrani [5,6].

Prema tome, bez dodataka prehrani vitaminom D, status u organizmu snažno ovisi o endogenoj proizvodnji ovog vitamina, na koju utječu genetske odrednice, zemljopisni položaj stanovanja, godišnje doba, pigmentacija kože te način života pojedinca (npr. uporaba krema za sunčanje i prekrivanje kože odjećom) [1,7].

Kako se pokazalo da razine vitamina D ovise o godišnjem dobu [8,9,10,11], ovaj faktor posebice treba uzeti u obzir pri tumačenju statusa vitamina D među stanovništvom. Razine vitamina D kod većine pojedinaca dosežu najniže razine nakon zime, a svoje maksimalne krajem ljeta. Zanimljivo je da ova sezonska varijacija nalikuje sezonskoj varijaciji nekih zaraznih bolesti, pa čak i učestalosti sepse [12,13]. Iz svih navedenih podataka jasno je zašto se ovaj vitamin često naziva i "sunshine vitamin" iliti vitamin sunca.

 

Tvorba i uloga vitamina D u ljudskom organizmu

Klasične  dobro poznate akcije vitamina D su promicanje homeostaze kalcija u organizmu i promicanje zdravlja kostiju - vitamin D pojačava crijevnu apsorpciju kalcija i fosfata, potiče diferencijaciju osteoklasta, reapsorpciju kalcija iz kostiju te mineralizaciju koštanog matriksa. Vitamin D dodatno potiče ugradnju kolagena u matriks koštanog tkiva.

Kako je već spomenuto, vitamin D proizvodi se kožno nakon izlaganja UV-B zračenju, stoga na njegovu sintezu utječu i zemljopisna širina, godišnje doba, upotreba krema za sunčanje i pigmentacija kože. Nakon izlaganja kože UV-B zračenju iz sunčevih zraka započinje proces sinteze u koži iz endogenog kolesterola, 7-dehidrokolesterola. Ovaj početni spoj u procesu nastanka vitamina D je neaktivan i slijedi njegovo hidroksiliranje u jetri i tvorba 25-OH-vitamina D (25 D). 25 D je također neaktivan spoj, ali je najpouzdaniji indikator statusa vitamina D u organizmu. U bubrezima se zatim pretvara u aktivni oblik - 1,25-dihidroksi-vitamin D (1,25 D).

Mnoga tkiva osim koštanog tkiva i GI trakta izražavaju prisutnost VDR (receptora vitamina D), uključujući stanice u koštanoj srži, mozgu, debelom crijevu, dojkama te imunosne stanice, što definitivno sugerira da vitamin D ima i druge funkcije osim homeostaze kalcija i formiranja koštanog tkiva [1,2,14]. Uz to, druga tkiva osim bubrega eksprimiraju (prikazuju prisutnost) enzima 1-α-hidroksilaze i sposobna su pretvoriti neaktivni oblik 25 D u aktivni 1,25 D oblik vitamina i mimo bubrega [1,15-16].

Neki od nedavno priznatih neklasičnih djelovanja vitamina D uključuju učinke na staničnu proliferaciju i diferencijaciju, kao i imunosne učinke što rezultira sposobnošću održavanja tolerancije i promicanja zaštitne funkcije imuniteta. Kao stanice koje predstavljaju antigene, T-stanice i B-stanice imaju potrebne mehanizme za sintezu i reagiranje na prisutnost 1,25 D, aktivnog oblika vitamina D. Nadalje, lokalna razina 1,25 D može se razlikovati od sistemske, cirkulirajuće razine jer se lokalna regulacija enzima koji sintetiziraju i aktiviraju vitamin D razlikuje od sistemske kontrole koja potječe iz bubrega. Enzim 1-α-hidroksilaza u makrofazima razlikuje se od bubrežne hidroksilaze [17]. Status ovisi o cirkulacijskoj razini neaktivnog oblika 25 D, a mogu ga inducirati i neki citokini [18].

Vitamin D korišten je u prošlosti (nesvjesno) za liječenje infekcija poput tuberkuloze, u vremenima prije pojave učinkovitih antibiotika. Bolesnici zaraženi tuberkulozom smještani su u sanatorije gdje je liječenje uključivalo izlaganje suncu jer se mislilo da sunčevo zračenje izravno ubija bakterije tuberkuloze. Ulje jetre bakalara, bogat izvor vitamina D, također se koristilo za liječenje tuberkuloze, kao i generalno za povećanu zaštitu od infekcija [19].

Poznato je mnogo znanstvenih presječnih radova koji su povezivali niže razine vitamina D s povećanom vjerojatnosti infekcije. Jedno istraživanje proučavalo je gotovo 19000 ispitanika u periodu između 1988. i 1994. godine. Pojedinci s nižim razinama vitamina D (<30 µg/ml) češće su prijavili nedavnu infekciju gornjih dišnih puteva u usporedbi sa ispitanicima s dovoljnom, višom razinom vitamina D, čak i nakon prilagođavanja varijablama, uključujući godišnje doba, starost, spol, tjelesnu masu i rasu [20]. Razine vitamina D fluktuiraju tijekom godine. Iako je stopa sezonskih infekcija varirala (najniža je bila ljeti, a najviša zimi), povezanost nižih vrijednosti vitamina D u serumu i pojave infekcija održavala se tijekom svakog godišnjeg doba.

Još jedna usporedna studija na 800 vojnika u Finskoj proučavala je razine vitamina D u serumu [21]. Oni vojnici s nižom razinom vitamina D izgubili su znatno više dana u službi zbog aktivne ili sekundarne respiratorne infekcije gornjih dišnih puteva u usporedbi sa vojnicima s višom razinom vitamina D. Postoji niz drugih unakrsnih studija koje su proučavale razinu vitamina D i stopu oboljevanja od gripe [22] kao i drugih infekcija, uključujući bakterijsku vaginozu [23] i HIV [24-25]. Sva istraživanja su izvijestila o povezanosti niže razine vitamina D i povećanju stope infekcija. Istraživanje iz 2010., koje je koristilo objektivni ishod - kulturu brisa nazofarinksa i terapijsku dozu vitamina D, pokazalo je da je primjena vitamina D rezultirala statistički značajnim (42%) smanjenjem učestalosti infekcije virusom gripe [26].

 

Zaključak

Vitamin D ima važne funkcije u ljudskom organizmu, i izvan onih koje se odnose na homeostazu (ravnotežu) kalcija i izgradnju kostiju. Stanice imunosnog sustava sposobne su odgovoriti na prisutnost vitamina D (27). Posljednjih desetljeća, istraživanja povezana sa ulogom vitamina D potvrdila su važnu interakciju između prisutnosti vitamina D i funkcije i odgovora stanica urođenog i adaptivnog imunosnog sustava. Podaci su pokazali da široki spektar stanica tkiva, uključujući imunosne stanice, izražavaju prisutnost enzima koji metaboliziraju vitamin D, pružajući biološki uvjerljiv mehanizam za pretvorbu nativnih cirkulirajućih oblika u aktivni oblik 1,25 D oblik vitamina. Čini se da je ovaj proces ključan za normalno funkcioniranje imunosnog sustava, pa stoga snižena ili nedovoljna razina vitamina D može dovesti do poremećaja regulacije imunosnih odgovora (28).

 

Literatura

1. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357(3):266–81.

2. Battault S., Whiting S.J., Peltier S.L., Sadrin S., Gerber G., Maixent J.M. Vitamin D metabolism, functions and needs: From science to health claims.  J. Nutr. 2013;52:429–441. doi: 10.1007/s00394-012-0430-5.

3. Lamberg-Allardt C. Vitamin D in foods and as supplements. Prog. Biophys. Mol. Biol. 2006;92:33–38. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2006.02.017.

4. Wacker M., Holick M.F. Vitamin D—Effects on skeletal and extraskeletal health and the need for supplementation. Nutrients. 2013;5:111–148. doi: 10.3390/nu5010111

5. Calvo M.S., Whiting S.J. Overview of the proceedings from Experimental Biology 2004 symposium: Vitamin D insufficiency: A significant risk factor in chronic diseases and potential disease-specific biomarkers of vitamin D sufficiency. J. Nutr. 2005;135:301–303.

6. Tripkovic L., Lambert H., Hart K., Smith C.P., Bucca G., Penson S., Chope G., Hyppönen E., Berry J., Vieth R., et al. Comparison of vitamin D2 and vitamin D3 supplementation in raising serum 25-hydroxyvitamin D status: A systematic review and meta-analysis. Am. J. Clin. Nutr. 2012;95:1357–1364. doi: 10.3945/ajcn.111.031070.

7. Wang T.J., Zhang F., Richards J.B., Kestenbaum B., van Meurs J.B., Berry D., Kiel D.P., Streeten E.A., Ohlsson C., Koller D.L., et al. Common genetic determinants of vitamin D insufficiency: A genome-wide association study. 2010;376:180–188. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60588-0.

8. Maxwell J.D. Seasonal variation in vitamin D. Proc. Nutr. Soc. 1994;53:533–543. doi: 10.1079/PNS19940063.

9. Van der Mei I.A., Ponsonby A.L., Engelsen O., Pasco J.A., McGrath J.J., Eyles D.W., Blizzard L., Dwyer T., Lucas R., Jones G. The high prevalence of vitamin D insufficiency across Australian populations is only partly explained by season and latitude. Environ. Health Perspect. 2007;115:1132–1139. doi: 10.1289/ehp.9937.

10. Andersen R., Brot C., Jakobsen J., Mejborn H., Mølgaard C., Skovgaard L.T., Trolle E., Tetens I., Ovesen L. Seasonal changes in vitamin D status among Danish adolescent girls and elderly women: The influence of sun exposure and vitamin D intake. Eur. J. Clin. Nutr. 2013;67:270–274. doi: 10.1038/ejcn.2013.3

11. Pittway J.K., Ahuja K.D.K., Beckett J.M., Bird M.-L., Robertson I.K., Ball M.J. Make vitamin D while the sun shines, take supplements when it doesn’t: A longitudinal, observational study of older adults in Tasmania, Australia. PLoS One. 2013;8:e59063.

12. Danai P.A., Sinha S., Moss M., Haber M.J., Martin G.S. Seasonal variation in the epidemiology of sepsis. Crit. Care Med. 2007;35:410–415. doi: 10.1097/01.CCM.0000253405.17038.43.

13. White A.N.J., Ng V., Spain C.V., Johnson C.C., Kinlin L.M., Fisman D.N. Let the sun shine in: Effects of ultraviolet radiation on invasive pneumococcal disease risk in Philadelphia, Pennsylvania. BMC Infect. Dis. 2009;9:196. doi: 10.1186/1471-2334-9-196.

14. Bikle D. Nonclassic actions of vitamin D. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(1):26–34.

15. Townsend K, et al. Biological actions of extra-renal 25-hydroxyvitamin D-1alpha-hydroxylase and implications for chemoprevention and treatment. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005;97(1-2):103–9.

16. Nagpal S, Na S, Rathnachalam R. Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands. Endocr Rev. 2005;26(5):662–87.

17. Wu S, et al. Splice variants of the CYP27b1 gene and the regulation of 1,25-dihydroxyvitamin D3 production. Endocrinology. 2007;148(7):3410–8.

18. van Etten E, et al. Regulation of vitamin D homeostasis: implications for the immune system. Nutr Rev. 2008;66(10 Suppl 2):S125–34.

19. Williams C. On the use and administration of cod-liver oil in pulmonary consumption. London Journal of Medicine. 1849;1:1–18.

20. Ginde AA, Mansbach JM, Camargo CA., Jr. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and upper respiratory tract infection in the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med. 2009;169(4):384–90.

21. Laaksi I, et al. An association of serum vitamin D concentrations < 40 nmol/L with acute respiratory tract infection in young Finnish men. Am J Clin Nutr. 2007;86(3):714–7.

22. Cannell JJ, et al. Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect. 2006;134(6):1129–40.

23. Bodnar LM, Krohn MA, Simhan HN. Maternal vitamin D deficiency is associated with bacterial vaginosis in the first trimester of pregnancy. J Nutr. 2009;139(6):1157–61.

24. Villamor E. A potential role for vitamin D on HIV infection? Nutr Rev. 2006;64(5 Pt 1):226–33.

25. Rodriguez M, et al. High frequency of vitamin D deficiency in ambulatory HIV-Positive patients. AIDS Res Hum Retroviruses. 2009;25(1):9–14.

26. Urashima M, et al. Randomized trial of vitamin D supplementation to prevent seasonal influenza A in schoolchildren. Am J Clin Nutr. 2010;91(5):1255–60.

27. Aranow C. Vitamin D and the Immune System. J Investig Med. 2011 Aug; 59(6): 881–886. doi: 10.231/JIM.0b013e31821b8755

28. Prietl B, Treiber G, Pieber TR, Amrein K. Vitamin D and Immune Function. Nutrients. 2013 Jul; 5(7): 2502–2521. doi: 10.3390/nu5072502